2 Fraktionen in Form von "Frontiersmen" (Marines) und "Kharaa" (Aliens) bekriegen sich meist in engen Gängen von Industrieanlagen mit vielen Lüftungsschächten durch den Einsatz von einigen verschiedenen Waffen und Evolutionsformen sowie den dazugehören Upgrades. Auf den Karten wird Taktik und Teamplay stets großgeschrieben, da man als einzelner Marine schnell Opfer eines schnellen Angriffs aus einer dunklen Ecke oder einem Lüftungsschacht wird oder als Alien in eine Gruppe Marines rennt. Die Marines verfügen über eine Kommandokonsole, über welche ein Spieler des Teams als Kommandeur Waffen und Medipacks sowie Rüstungen und Jetpacks verteilt, Standorte für Gebäude festlegt und Upgrades erforscht, wobei die richtige Kombination stets eine große Rolle für die jeweilige Taktik spielt. Aliens bauen ihre Gebäude einfach je nach Bedarf durch die Evolutionsform des Gorge selbst. Die Fraktion, welche als erste die Nachschubgebäude des Gegners (in Form der Kommandokonsole bzw. des "Hive") zerstört und das dazugehörige Team auslöscht, gewinnt die Runde.

Combat-Modus
Beim Combat-Modus starten die Marines und Aliens jeweils zusammen mit ihrem Hauptgebäude auf festgelegten Positionen. Es gewinnt das Team, welches zuerst das gegnerische Hauptgebäude zerstört. Im Gegensatz zum Classic-Modus gibt es keine Ressourcen, keine Möglichkeit Gebäude zu bauen und auch keinen Commander. Das Verbessern der eigenen Spielfigur wird individuell durch ein Erfahrungspunktesystem geregelt. Für das Eliminieren von Gegnern, Beschädigen der gegnerischen Basis oder reparieren der eigenen Basis erhält man Erfahrungspunkte. Diese lassen den Spieler mit der Zeit aufsteigen, wodurch er Punkte erhält. Diese wiederum kann man als Marine in bessere Waffen und Ausrüstung oder als Alien in eine Verbesserung der Fähigkeiten und höhere Lebensformen investieren. Stirbt ein Spieler, startet er nach kurzer Zeit wieder von seinem Hauptgebäude aus. Erworbene Spielgegenstände gehen dabei nicht verloren. Auch ist die erwerbbare Menge an Punkten begrenzt und investierte Punkte lassen sich nicht mehr zurücktauschen. Der Combat-Modus soll vor allem Anfängern den Einstieg in den relativ komplizierten Classic-Modus erleichtern und ermöglicht unter anderem kürzere Spielrunden. Auf vielen Servern kommt das inoffizielle Server-Plug-in Xmenu zum Einsatz. Dieses beinhaltet weitere Verbesserungsmöglichkeiten der Spielfigur und erhöht die Grenze der erreichbaren Punkte. Ein weiteres verbreitetes Server-Plug-in, welches Buildmenu heißt, ermöglicht das Bauen von Gebäuden. Des Weiteren ist es möglich, wie beim Classic-Modus, eine Marines gegen Marines Partie zu bestreiten.

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